RESUMO
ABSTRACT Gerstmann-Sträussler-Scheinker is a genetic prion disease and the most common mutation is p.Pro102Leu. We report clinical, molecular and neuropathological data of seven individuals, belonging to two unrelated Brazilian kindreds, carrying the p.Pro102Leu. Marked differences among patients were observed regarding age at onset, disease duration and clinical presentation. In the first kindred, two patients had rapidly progressive dementia and three exhibited predominantly ataxic phenotypes with variable ages of onset and disease duration. In this family, age at disease onset in the mother and daughter differed by 39 years. In the second kindred, different phenotypes were also reported and earlier ages of onset were associated with 129 heterozygosis. No differences were associated with apoE genotype. In these kindreds, the codon 129 polymorphism could not explain the clinical variability and 129 heterozygosis was associated with earlier disease onset. Neuropathological examination in two patients confirmed the presence of typical plaques and PrPsc immunopositivity.
RESUMO A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker é uma doença priônica genética, cuja mutação mais frequente é p.Pro102Leu. Descrevem-se dados clínicos, moleculares e neuropatológicos de sete indivíduos em duas famílias não relacionadas com p.Pro102Leu. Diferenças notáveis entre os pacientes em relação à idade de início, duração da doença e apresentação clínica foram encontradas. Na primeira família, dois pacientes apresentaram demência rapidamente progressiva e três apresentaram fenótipo de ataxia com idade variáveis de início e duração da doença. Nesta família, a idade de início entre mãe e filha diferiu em 39 anos. Na segunda família, fenótipos diferentes foram observados e idades precoces de início dos sintomas foram associadas à heterozigose no códon 129. Não houve diferença em relação ao genótipo do gene da apoE. O genótipo do códon 129 não foi responsável pela variabilidade clínica; heterozigose no códon 129 esteve associada ao início precoce da doença. O exame neuropatológico em dois pacientes confirmou presença de placas típicas e imunohistoquímica para PrPsc.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Adulto Jovem , Príons/genética , DNA , Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker/genética , Mutação , Linhagem , Fenótipo , Polimorfismo Genético , Encéfalo/patologia , Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker/patologiaRESUMO
Interaction of prion protein and amyloid-b oligomers has been demonstrated recently. Homozygosity at prion protein gene (PRNP) codon 129 is associated with higher risk for Creutzfeldt-Jakob disease. This polymorphism has been addressed as a possible risk factor in Alzheimer disease (AD). Objective To describe the association between codon 129 polymorphisms and AD. Methods We investigated the association of codon 129 polymorphism of PRNP in 99 AD patients and 111 controls, and the association between this polymorphism and cognitive performance. Other polymorphisms of PRNP and additive effect of apolipoprotein E gene (ApoE) were evaluated. Results Codon 129 genotype distribution in AD 45.5% methionine (MM), 42.2% methionine valine (MV), 12.1% valine (VV); and 39.6% MM, 50.5% MV, 9.9% VV among controls (p>0.05). There were no differences of cognitive performance concerning codon 129. Stratification according to ApoE genotype did not reveal difference between groups. Conclusion Codon 129 polymorphism is not a risk factor for AD in Brazilian patients.
Polimorfismo do códon 129 do gene da proteína priônica não é fator de risco para doença de Alzheimer A interação entre proteína priônica e oligômeros b-amiloide foi demonstrada recentemente. Homozigose no códon 129 do gene da proteína priônica (PRNP) é fator de risco para doença de Creutzfeldt-Jakob. Este polimorfismo foi estudado como possível fator de risco para doença de Alzheimer (DA). Objetivo Estudar uma possível associação entre o polimorfismo do códon 129 e DA. Métodos Foram investigados 99 pacientes com DA e 111 controles em relação ao polimorfismo do códon 129 e sua associação com desempenho cognitivo. Foram pesquisados outros polimorfismos do PRNP e efeito aditivo do gene da apolipoproteína E (ApoE). Resultados Distribuição no códon 129: 45,5% metionina (MM), 42,2% metionina valina (MV), 12,1% valina (VV) nos pacientes com DA; e 39,6% MM, 50,5% MV, 9,9% VV, nos controles (p >0.05). Não houve diferença no desempenho cognitivo em relação ao códon 129. Estratificação pelo genótipo do ApoE não mostrou diferença entre grupos. Conclusão Polimorfismo do códon 129 não é fator de risco para DA em pacientes brasileiros.
Assuntos
Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Feminino , Humanos , Masculino , Doença de Alzheimer/genética , Códon/genética , Polimorfismo Genético/genética , Príons/genética , Fatores Etários , Apolipoproteínas E/genética , Brasil , Estudos de Casos e Controles , Cognição , Frequência do Gene , Fatores de Risco , Fatores SexuaisRESUMO
Prion celular (PrPc) é uma glicoproteína expressa em neurônios e nas células da glia. É muito conservada entre as espécies e sua função celular tem sido intensamente estudada nas últimas décadas. Nosso grupo mostrou que PrPc é capaz de promover adesão e diferenciação neuronais e proteger contra morte celular, através de sua associação a laminina e a STI1. No presente trabalho avaliamos a sensibilidade aos agentes convulsivantes ácido caínico (KA) e pentilenotetrazol (PTZ) em diferentes linhagens de animais knockout e transgênicos para PrPc... A maior sensibilidade foi observada tanto nos animais que não expressam a proteína desde o período embrionário quanto naqueles onde o gene de PrPc foi desligado apenas nos neurônios no período pós-natal, indicando que este fenótipo é causado por uma disfunção neuronal e não por um déficit de desenvolvimento. A presença de apenas uma cópia do gene de PrPc foi capaz de reverter o baixo limiar para convulsão dos animais knockout, enquanto que a superexpressão de PrPc levou a uma alta resistência às convulsões induzidas farmacologicamente... A plausibilidade biológica destes resultados levou-nos a investigar prevalência de variantes alélicas no gene que codifica PrPc (PRNP) em pacientes com epilepsias focais e generalizadas primárias e comparar com controles hígidos. Para isso, validamos a padronização da técnica de DHPLC (cromatografia de fase líquida denaturante) que foi capaz de detectar adequadamente a presença de polimorfismos do gene PRNP em todas as amostras estudadas. A análise preliminar mostrou que há uma maior freqüência do polimorfismo para valina em homozigose no códon 129 entre pacientes do que nos controles. Uma análise detalhada incluindo a estratificação dos pacientes de acordo com o diagnóstico preciso das síndromes epilépticas bem como a correlação do genótipo e variáveis clínicas e demográficas é um ponto a ser investigado futuramente (AU)
Cellular prion protein (PrPc) is a glycoprotein expressed in neurons and glia. It is highly conserved among species and its function is being consistently studied in the last decades. Our group showed that PrPc can promote neuronal adhesion and differentiation and protects against cell death through its association with laminin and STI1. In the present study, we evaluated the sensibility of different Prnp knockout and transgenic mice overexpressig PrPc , to seizures induced by Kainic acid (KA) and Pentylenetetrazol (PTZ). The absence of PrPc leads to a higher sensibility to seizures induced by these two drugs despite of the animal genetic background. The elevated sensibility was observed both in the animals that do not express the protein since the embryonic period as well as in those where the PrPc was switched off only in the neurons at the post-natal period. Thus, indicating that this phenotype is caused by a neuronal dysfunction and not by a development deficit. The presence of just one Prnp allele was capable of reverting de lower seizure threshold observed in Prnp knockout mice, whereas PrPc overexpression leads to a higher resistance to pharmacological-induced seizures. Therefore, the seizure threshold seems to be directly associated to PrPc cellular concentrations. The biological relevance of these results leads us to investigate de presence of PRNP allelic variants in patients with different forms of epilepsy. Firstly, we validated the DHPLC (Denaturing High Performance Liquid chromatography) technique that was able to efficiently detect the PRNP polymorphisms in all samples that were evaluated. The preliminary analysis demonstrated a higher frequency of valine homozygozity at códon 129 when patients were compared to controls. A more detailed evaluation including patients diagnosis, clinical and demographic parameters will be performed in order to correlate them with PRNP variant alleles (AU)